癫痫猝死研究进展

　　摘 要：癫痫猝死(Sudden Unexpexted Death in Epilepsy，SUDEP)是癫痫患者在有或无目击者情况下发生的、非外伤或溺水等引起的、突然的无法解释的死亡，可有或无癫痫发作的证据，并且需除外癫痫持续状态，尸检未发现致死性的毒理学及解剖学原因 [1]。近两年的研究发现SUDEP可能有以下危险因素：(1)癫痫发作控制不佳;(2)发作后脑电图全导电抑制和围发作期心电图改变;(3)合并某些遗传代谢性疾病或存在代谢障碍;(4)和长QT间期综合征相关的离子通道基因发生变异;(5)外部气温偏低及月相的变化。全面了解SUDEP的危险因素及发病机制可为临床癫痫患者的诊治提供强有力的指导和帮助。

　　关键词：癫痫猝死;危险因素;脑电图;癫痫，预防

　　1 癫痫发作控制不佳

　　Terra VC等发现几乎所有的SUDEP患者均有难治性痫性发作(每天均有发作的占50%，每周2-4次发作的占41.7%，每月发作1次占8.3%。)[2]。Colugnati DB等研究发现癫痫大鼠无论服用或不服用卡马西平心率均明显提高，而非癫痫组无论服用或不服用卡马西平离体心率无明显差异[3]。以上研究提示服用卡马西平和SUDEP无明确关系，而癫痫发作本身和SUDEP相关。Szabo CA等发现患癫痫的狒狒死亡年龄较不患癫痫的狒狒提前，几乎所有患癫痫的狒狒均查不到明确的死亡原因，除发现肺充血或水肿外却无外伤、全身性疾病及心脏疾病的证据，而不患癫痫的狒狒绝大多数能查到患全身性疾病的证据。58%的患癫痫的狒狒死亡后经解剖可发现支气管有血性分泌物，而不患癫痫的狒狒仅4%有，这提示未经治疗的癫痫似乎是狒狒预期寿命短的原因，癫痫猝死可能是狒狒死亡的常见原因 [4]。以上研究提醒我们积极控制癫痫发作是减少死亡率的有效手段。

　　2 围发作期的心、脑电图改变

　　癫痫发作期和发作后心、脑电图改变可以在一定程度上预示SUDEP发生的风险。癫痫发作后脑电全导电抑制(postictal generalized electroencephalographic (EEG) suppression (PGES))和呼吸暂停可能是癫痫猝死的原因之一。Lhatoo SD等人回顾性分析10例SUDEP成年人和对照组30例癫痫患者的脑电图，发现10例死亡患者脑电图监测过程中30次发作中15次(50%)有PGES，对照组92次发作中35次(38%)有PGES，且SUDEP组全身运动性发作的PGES时间明显延长。PGES延长大于50秒和难治性癫痫病人的SUDEP有明确关系，SUDEP的风险和PGES呈直线关系，PGES时间越长，SUDEP可能性越大[5]。颅内电极记录难治性颞叶癫痫患者脑电图发现异常放电扩布到对侧的癫痫患者比局限在一侧的患者更容易出现SUDEP[6]。出生后21到30天每天癫痫发作3-7次的DBA/1小鼠呼吸暂停的发生率提高至90%-100%，98%的呼吸暂停可通过心肺复苏可逆，呼吸暂停之后记录4-6分钟的心电活动，发现呼吸暂停后心律有异常变化 [7]。药物难治性颞叶癫痫患者部分继发全身强直阵挛发作期可出现心动过速、发作后持续性心动过速及发作后心律稳定性降低，且更容易出现发作后早期异常的QT间期缩短 [8]。详细分析癫痫患者每次发作围发作期的心脑电图改变可为预测SUDEP风险提供有力的证据。

　　3 遗传代谢相关

　　DBA/2小鼠在全身强直阵挛发作之后出现呼吸暂停，是研究SUDEP的很有价值的模型。有研究认为DBA/2小鼠发作后易于呼吸暂停，可能和5-HT受体表达发生变化有关[9]。腺苷受体的过度激活可以解释SUDEP的两个假设原因：心脏暂停和呼吸抑制。SUDEP大鼠癫痫发作开始立即给予腺苷受体拮抗剂咖啡因，可显著提高生存时间，长时间癫痫发作肌苷清除率下降导致肌苷堆积可能是SUDEP发生的又一危险因素[10]。个别案例报道提示潜在的代谢性疾病可能是癫痫病人猝死的危险因素之一[11]。SUDEP是一个表象，犹如冰山一角，其背后隐藏着复杂的遗传代谢方面的疾病越来越多的引起人们的注意。

　　4 离子通道基因

　　癫痫是离子通道相关疾病，而SUDEP的发生也和离子通道基因有着千丝万缕的联系，对68例SUDEP死者尸检标本进行基因分析发现6例(13%)存在KCNH2 (2例)和 SCN5A (4例)基因变异 [12]。一例患Dravet综合征的SUDEP小患者，DNA测序分析发现了SCN1A突变[13]。Aurlien D等报道了一例SCN5A基因突变的25岁SUDEP特发性癫痫患者 [14]。离子通道基因突变可以导致癫痫的发生，和SUDEP发生风险也一定相关性。

　　5 外部环境因素及其他

　　有研究分析了409例英格兰和威尔士1999年9月到2000年8月期间可能死于SUDEP 的病例，发现最低温度时死亡病例稍增多，而月份、季节、平均外部温度及月相等因素和死亡病例数目则无明确相关[15]。类似的研究发现低温环境下癫痫大鼠的心率增快[16]。低温暴露是SUDEP危险因素之一，可因心血管异常导致癫痫病人心源性猝死。个别研究发现月满及饮酒和SUDEP都有有一定关系[17]，[18]。以上研究提示气温偏低、月满及饮酒均是SUDEP的可能危险因素，此类研究进行的较少，多来自巴西，有待于进一步总结。

　　SUDEP可能由癫痫发作之后的呼吸暂停和围发作期的心律变化所致，背后隐藏着遗传代谢性疾病、基因相关疾病，临床工作中认真观察围发作期心脑电图的异常变化，可为预防SUDEP的发生提供一定的线索，最关键的是运用药物或手术手段积极控制癫痫发作。SUDEP相关的其他诸多危险因素有待进一步研究和总结，以利于更好的指导临床工作。

　　参考文献

　　1. Lahme S, Bichler KH, Strohmaier W L. Minimally invasive PCNL in patients with pelvic and calyceal stonesEJ3.EurUrol.2001, 40(6): 619-624.

　　2. Terra VC, Scorza FA, Sakamoto AC, et al. Does sudden unexpected death in children with epilepsy occur more frequently in those with high seizure frequency? Arq Neuropsiquiatr. 2009, 67(4): 1001-1002.

　　3. Colugnati DB,Arida RM,Cysneiros RM,et al.Carbamazepine does not alter the intrinsic cardiac function in rats with epilepsy. Arq Neuropsiquiatr. 2010,68(4): 573-578

　　4. Szabo CA,Knape KD,Leland MM, et al.Mortality in captive baboons with seizures: a new model for SUDEP? Epilepsia. 2009,50(8): 1995-1998

　　5. Lhatoo SD,Faulkner HJ,Dembny K, et al.An electroclinical case-control study of sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol. 2010 sep

　　6. Seyal M,Bateman LM.Ictal apnea linked to contralateral spread of temporal lobe seizures: Intracranial EEG recordings in refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2009,50(12): 2557-2562

　　7. Faingold CL,Randall M,Tupal S.DBA/1 mice exhibit chronic susceptibility to audiogenic seizures followed by sudden death associated with respiratory arrest. Epilepsy Behav. 2010,17(4): 436-440

　　8. Scorza FA,Cysneiros RM,Arida RM, et al.Enhanced QT shortening and persistent tachycardia after generalized seizures. Neurology. 2010,75(4):376-377

　　9. Uteshev VV,Tupal S,Mhaskar Y, et al.Abnormal serotonin receptor expression in DBA/2 mice associated with susceptibility to sudden death due to respiratory arrest. Epilepsy Res. 2010,88(2-3):183-188

　　10. Shen HY,Li T,Boison D.A novel mouse model for sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP): role of impaired adenosine clearance. Epilepsia. 2010,51(3):465-468.

　　11. Knerr I,Gibson KM,Murdoch G, et al.Neuropathology in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Pediatr Neurol. 2010,42(4):255-258.

　　12. Tu E,Bagnall RD,Duflou J, et al.Post-Mortem Review and Genetic Analysis of Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) Cases. Brain Pathol. 2010 Aug

　　13. Le Gal F,Korff CM,Monso-Hinard C, et al.A case of SUDEP in a patient with Dravet syndrome with SCN1A mutation. Epilepsia. 2010,51(9): 1915-1918

　　14. Aurlien D,Leren TP,Tauboll E,Gjerstad L et al.New SCN5A mutation in a SUDEP victim with idiopathic epilepsy. Seizure. 2009,18(2):158-160.

　　15. Bell GS，Peacock JL，Sander JW.Seasonality as a risk factor for sudden unexpected death in epilepsy: A study in a large cohort. Epilepsia. 2010 51(5):773-776

　　16. Sonoda EY,Colugnati DB,Scorza CA,Arida RM et al.Is cold the new hot in sudden unexpected death in epilepsy? Effect of low temperature on heart rate of rats with epilepsy. Arq Neuropsiquiatr. 2008,66(4):848-852.

　　17. Terra-Bustamante VC,Scorza CA,de Albuquerque M, et al.Does the lunar phase have an effect on sudden unexpected death in epilepsy? Epilepsy Behav. 2009,14(2):404-406.

　　18. Scorzai CA,Cysneiros RM,Arida RM, et al.Alcohol consumption and sudden unexpected death in epilepsy: experimental approach. Arq Neuropsiquiatr. 2009,67(4):1003-1006.

责任编辑：李小玲