难治性癫痫的研究及治疗现状

　　难治性癫痫的研究及治疗现状

　　由于医学知识的匮乏，癫痫在前些年一直被人们认为是“顽疾”，其实癫痫本身是一种常见的神经系统疾病，在当时约30﹪的患者药物治疗效果不佳被称为药物难治性癫痫。近年来，随着新型抗癫痫药物的应用以及神经电生理与影像学技术的改进，治疗难治性癫痫不再成为难题。

　　一、 难治性癫痫的定义

　　我国学者认同的难治性癫痫定义为：经过至少两种一线抗癫痫药物正规治疗后无效(血药浓度在有效范围)，并且至少观察2年，仍然不能控制且每月至少发作4次以上，严重影响患者日常生活，并且无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。国际抗癫痫联盟曾认为：正确使用两种可耐受的抗癫痫药物经足够的疗程及剂量的单药或联合治疗仍未能达到无发作的癫痫(无癫痫发作期少于3倍治疗前最长发作间隔期或12个月)即为难治性癫痫。2010年国际抗癫痫联盟发表的共识中指出：癫痫患者若接受两种可耐受的、选择合理且应用过去的抗癫痫治疗方案后仍无效，无论是单药或联合治疗均视为难治性癫痫，无论难治性癫痫的定义是否统一，临床诊断时首先要排除假性发作。

　　二、难治性癫痫的病因及发病机制

　　经临床研究显示脑血管疾病、脑炎和皮质发育障碍是难治性癫痫的重要病因，此外，如West综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化等疾病只要明确诊断即属于难治性。神经元异常同步放电是癫痫产生的根本原因，但目前为止难治性癫痫的发病机制仍未完全明确，可能存在以下机制：⑴耐药基因的表达;⑵神经元网络理论学说;⑶突触传递功能异常;⑷离子通道异常。

　　三、难治性癫痫的诊断标准

　　关于难治性癫痫的诊断标准目前尚未统一，我国学者多采用吴逊和沈鼎烈提出的诊断标准：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上;应用适当的一线抗癫痫药物正规治疗，且药物的血药浓度达到有效范围，无严重的药物不良反应，至少观察2年仍然不能控制发作，影响日常生活;无进行性神经系统疾病或占位性病变者。定义和临床诊断标准之间既有共性也有其个性，既不能相互排斥，也不能相互混淆。

　　四、难治性癫痫的治疗

　　患者一旦诊断为难治性癫痫，首先选择合理规范的联合药物治疗，儿童可选择生酮饮食疗法，当药物不能有效地控制发作时可选择物理疗法、外科治疗，颅内发育障碍、肿瘤、灰质异位症等疾病首选外科治疗。另外还有中药疗法、立体定位放射治疗等。

　　⒈严格遵守癫痫的治疗原则：⑴重视患者的生活质量：2006年成人癫痫治疗指南中提出抗癫痫药不要一味强调完全控制癫痫发作，更要注重改善患者生活质量，指南中认为有疗效但同时有明显不良反应的药物，可视为其疗效并不优于虽无疗效但也无明显不良反应的药物，使药物治疗的安全性受到更多的重视。⑵个性化原则：如今个性化治疗已由传统的剂量个体化向病因和发作类型个体化方向转变，根据影像学与脑电图特征针对个体选择不同的治疗方案。2011年经调查问卷得出的专家共识认为，丙戊酸是3种发作类型(全身强直-阵挛发作、失神发作和肌阵挛发作)的一线药物且是惟一的首选药物;左乙拉西坦为健康育龄妇女中全面性癫痫患者治疗的首选药物等。⑶联合药物治疗：当单一用药疗效不显著时可选择联合用药。意大利药品局的研究证实单一用药与多种药物联合用药治疗的患者相比，其不良反应并无明显差别，且疗效与抗癫痫药物的负荷剂量无相关性，而与抗癫痫药物的个体敏感性、使用药物的种类、医生的医技有关，并受性别、情绪等潜在因素的影响。

　　⒉新型抗癫痫药物的应用及药物联合治疗：近年来我国引进了多种新型抗癫痫药物，如左乙拉西坦、普瑞巴林、brivaracetam等。Canevini等研究报道单一用药时卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪是应用最频繁的抗癫痫药物，当单一用药治疗无效时常选择左乙拉西坦与卡马西平联合，或左乙拉西坦与奥卡西平联合。最新抗癫痫药物应用专家共识发现，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选药物，症状性部分性癫痫的药物治疗中，丙戊酸与拉莫三嗪、卡马西平(奥卡西平)与托吡酯或左乙拉西坦或丙戊酸等是常用配伍。

　　⒊物理疗法：当药物治疗疗效不显著时，可以尝试物理疗法。目前提出的物理疗法主要有迷走神经刺激术、脑深部电刺激术，脑磁刺激以及冷却法，以下为常用的疗法。⑴迷走神经刺激疗法：有人认为此疗法可以降低癫痫发作时大脑异常放电的频率，也有人认为刺激迷走神经后引发的动作电位可以调节神经系统的兴奋性。Wheeler等证实此疗法具有很好的疗效，且略逊于外科手术，但不良反应如硬件故障、深部感染、心律失常等，值得进一步探索。⑵脑深部电刺激：经研究发现低频、低输出强度的脑深部电刺激可安全有效地控制癫痫发作，然而刺激某个部位的不同区域会产生不同的效果，刺激参数改变也会影响疗效。⑶经颅磁刺激：低频的经颅磁刺激能降低皮质兴奋性，抑制皮质神经元的异常放电，进而用于治疗难治性癫痫，但是其治疗机制、刺激频率及安全性等因素仍需深入研究。

　　⒋生酮饮食治疗：于1921年由Wilder提出，是指用高脂肪、蛋白质和低碳水化合物的饮食配方，通过产生酮体、模拟饥饿过程让机体达到和维持酮症状态来治疗癫痫。经研究显示生酮疗法的中间产物，如乙酰乙酸、丙酮等可以控制癫痫发作，并具有神经保护作用。Wasino等研究发现生酮饮食可抑制腺苷A1受体而降低痫性发作的频率。此治疗已在国外使用多年，国内近年才开始引用，但仍未广泛开展，可能因为患者的依从性差、饮食习惯的改变等所致。

　　⒌外科治疗：当药物、物理疗法等治疗方法仍然不能控制癫痫发作，并且严重危害患者的生活质量时，外科干预则成为治疗难治性癫痫的主要手段。但是手术适应症、致痫灶的精确定位和保护脑功能区非常重要，外科治疗常常通过常规头皮脑电图、长程视频脑电图监测、头部MRI等检查技术，必要时行侵入性颅内电极监测，准确地分析致痫灶的部位和范围。常见术式有前颞叶切除术、选择性杏仁核和海马切除术、胼胝体切开术、大脑半球切除术等术式。

　　⒍中药治疗：当西药治疗难治性癫痫疗效不佳时可尝试中药治疗，但疗效缺乏循证医学证据。

　　⒎放射疗法：近年来立体定位放射技术的研究推动了癫痫放射治疗的发展，但选择剂量、癫痫灶的准确定位、目靶区的体积以及如何评估其近期和远期效果等仍需大宗试验证实。

　　⒏辅助性治疗：如褪黑激素治疗通过改善癫痫患者的睡眠紊乱可显著降低癫痫患者的症状;认知行为疗法尽管不能降低癫痫发作频率，但能提高患者社会生存力、改善心理障碍。

　　综上，难治性癫痫的治疗虽取得很大进步，但其规范、有效的治疗仍需要更多的循证医学证据。

责任编辑：李小玲