经颅磁刺激治疗难治性癫痫一例

　　癫痫是一种慢性的脑部疾患，以脑部神经元过渡放电所致的突然反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫的发病机制非常复杂，由生理、生化等因素综合产生，迄今为止尚未完全阐明。不管是何种原因引起，其电生理改变是一致的，即表现大脑神经元异常的过度性同步放电。作为一种常见的中枢神经系统疾病，在我国的发病率为0.7%，抗癫痫药物可以有效控制约60%-70%的患者的癫痫发作，但仍有约 30%的患者因为药物无效或是无法耐受药物的毒副反应最终发展为难治性癫痫。

　　临床资料  患者，女，14岁，学生。因“发作性全身不自主抽动，头部不自主扭动两月”于10月20日就诊于我科。患者于2014年8月13日起无诱因多在梦中出现发作性全身不自主抽动，伴意识不清，持续约2分钟后好转。无留有后遗症。无口吐白沫，舌咬伤，大小便失禁，双眼上吊。发作逐渐频繁，最多一晚3-4次，症状相同，8月20日就诊于我省某三甲医院，行脑电图检查后，示异常脑电图，诊断为癫痫，给予口服左乙拉西坦500mg，2次/日，患者全身不自主抽动略好转 ，但仍偶有发作，3-4天1次，但逐渐出现头部不自主向左侧扭转，不伴肢体抽动，偶见双眼双眼上吊，伴意识丧失，无大小便失禁，舌咬伤，持续时间短，5-10秒钟可缓解，发作逐渐频繁，3-4次/天，发作无规律，偶有先兆感。于9月10日就诊于我院时，头部不自主扭动多达10次/日,仍无大小便失禁，意识障碍，无肢体抽动。行脑电图示可疑右额叶局灶性异常。我院诊断为癫痫，将左乙拉西坦逐渐改为拉莫三嗪口服25mg，2次/日，一周后，效果欠佳，仍表现为头部不自主扭动，发作增多最多一天达20余次，后将拉莫三嗪改为50mg，2次/日，无缓解，症状同前，严重影响患者生活。患者自行就诊于我省其它医院，均无明显疗效。于10月8日再次就诊于我院，将拉莫三嗪改为卡马西平口服，效果欠佳，症状同前，发作次数同前20余次每/日。于10月20日 就诊于我院癫痫门诊。既往：顺产，无家族遗传史，无高热惊厥史。查体：神清，语利。神经系统检查无异常。辅助检查：查卡马西平血药浓度:8mg/L。血常规，肝功，肾功，电解质检查均在正常范围。心电图：正常。脑电图为可疑右额叶局灶性异常。附图1。头颅MRI为右额叶局部脑回异常，局灶性皮层发育不良。附图2。诊断：癫痫 额叶癫痫(药物难治性癫痫)。考虑药物效果欠佳，可行手术治疗，家属拒绝。

　　经和患者沟通并签署《经颅磁刺激诊断治疗知情同意书》我们对患者进行经颅磁刺激治疗。我科使用的是：丹麦Medtronic公司生产的MagproR300型磁刺激器。 我们首先对该患者经行单脉冲磁刺激(sTMS)测量其运动阈值(MT)。MT是指在连续刺激试验中，至少有半数能个诱发运动诱发电位(MEP)的最小刺激强度。然后给予患者0.3HZ1200个脉冲刺激，每次治疗1小时19分钟。1疗程10次。经过一个疗程的治疗，患者发作次数明显减少，由20次/天减少至3-4次/天。经过2个疗程患者已无临床症状。现已经过3个疗程的治疗，患者已经完全无临床发作生活正常，重返学校。现已无发作近1年。

　　讨论

　　目前临床上对于难治性癫痫我们常有以下治疗方法:

　　1.药物治疗

　　药物治疗是最常见的方法,患者易于接受。药物治疗过程中首先要注意合理用药，以减少患者的发病率避免出现不良反应。要了解药物的作用机制，注意联合用药的合理性。在药物治疗中，由于个人体质的不同，有些患者会出现过敏或其他不良反应，一旦出现异常，要立即停止用药。在治疗中，需要频繁更换药物类型时，在更换过程中按照递增递减的要求规律化进行，禁止出现无规律性换药的情况。药物治疗的患者一部分会有较严重的副作用，而被迫停药，也因有药物也无法控制的患者。本例患者明显药物无法控制。

　　2.食物疗法

　　食物疗法是损伤性最小的方法，对患者的伤害性小。简便可行的饮食治疗例如生酮饮食、中链甘油三酸酯饮食、等食物疗法，已开始应用于成年人。生酮饮食强调是高脂低碳水化合物的饮食方法，在治疗儿童癫痫病中有明显的作用。该饮食方法最重要的就是将饮食量控制在合理的范围内，适用于胃肠不舒服、肠胃不适的患者，是当前治疗癫痫病较为实用的饮食方法。

　　3.手术治疗

　　外科手术已成为难治性癫痫的一种重要的治疗手段。然而，并非所有的难治性癫痫患者都适合手术治疗，手术治疗有其严格的适应证和禁忌证。其适应证有：①频发癫痫影响患者正常生活和工作，经正规和充分药物治疗无效或不能耐受药物毒副作用者。②局灶性癫痫经辅助检查证实脑部有局限性致痫灶，部位恒定而且可以手术。③继发性癫痫的病灶可以手术切除者。④无恒定致痫灶的顽固性癫痫，毁损癫痫的传播途径可使发作减轻、减少。

　　手术方法 ①切除癫痫源病灶或病区：如大脑皮质、脑叶及大脑半球切除术。②阻断癫痫放电传播路径：可提高癫痫阈值，破坏癫痫兴奋机构，如大脑联合(胼胝体)切开术、立体定向脑深部结构(杏仁核、Forel-H区)毁损术等。

　　手术控制癫痫发作目前已取得明确的疗效，但作为创伤性治疗，且可能存在明显的神经功能缺失，故令患者难以接受。

　　4.神经调控技术

　　①迷走神经刺激术 有研究表明，多灶性发作间期痫样放电，单侧发作间期痫样放电，皮质发育不良，以及低年龄患者对迷走神经刺激的效果较好。目前已开始应用于临床，因其创伤性小的优点被逐步广泛应用。

　　除迷走神经刺激外，无创性的三叉神经刺激仪已经在动物实验研究和部分临床试验中显示了效果。

　　②深部脑刺激 是通过立体定向方法进行精准定位，在脑内深部特定的核团植入电极并经行电刺激。通过刺激改变相应神经核团的兴奋性，以达到控制癫痫发作的目的。

　　③反馈式神经刺激 是一种相对先进且复杂的癫痫干预装置。它是一种全新植入的应用闭环反馈系统，自动探测异常的脑电信号，继而发出皮层刺激或脑深部刺激从而达到控制癫痫发作的方法。

　　④经颅磁刺激 目前已证实经颅磁刺激具有控制癫痫发作的作用，这与其能够参与调控大脑皮质兴奋性有关。给予低频刺激可以降低皮质兴奋性。尤其对于脑皮质发育不良的患者。rTMS以其操作简便、安全可靠、无痛、无损伤等特点易被患者接受，且临床取得了一定的进展。无论在发作次数、脑电图及病理HE染色等方面均有改善。

　　⑤ 局部药物灌注以及大脑皮层或是脑深部亚低温等技术还在进一步研究中。

　　5.其他新型治疗方法

　　基因治疗是新型治疗方法之一，相关学者认为，癫痫病和遗传因素有很大的关系，在治疗中可从遗传角度出发，将新型治疗技术应用到治疗中。基因治疗可分为体细胞基因治疗和胚细胞基因治疗，其中体细胞基因治疗较为常见。与位置相关的癫痫有特定的基因作用靶点，它们的产生起源于人群中的特定神经细胞，通过局部注射载体基因进行治疗。

　　纳米技术治疗方法也是常见的治疗方法之一。纳米技术改变了传统的治疗方法，在颗粒上涂一层肽，使它们靶向作用于特殊类型的细胞，让它们被细胞吞饮液化，可以提高药物在特定部位的浓度，达到理想的治疗效果，并可以使药物对非靶向细胞的作用减到最低。

　　以上就是目前治疗难治性癫痫可以考虑的方法，有的已取得明确疗效，有的还在进一步研究过程中，这些可供我们及患者选择。经和患者沟通，患者于11月14日开始在我科接受经颅磁刺激治疗。

　　我科开展的经颅磁刺激(rTMS)检查、治疗，被广泛应用于治疗癫痫，精神疾病(抑郁症、精神分裂症)及各种神经系统疾病，运动障碍疾病(帕金森综合征、局限性肌张力障碍)、慢性疼痛综合征、脑血管疾病的康复等。

　　操作原理：由储能电容、固定开关和线圈组成。线圈主要分环形和8字形，8字形线圈更具有聚焦性，可提高刺激精度。操作时，刺激仪的电容瞬间放电的电流通过线圈时，在线圈周围就会产生1.5-2.5T的局部磁场，这个局部磁场会议余先权垂直的方向透过头皮和颅骨，进入皮质表层一定深度。根据法拉利电磁感应原理，初始电流强度的快速波动会导致磁场的波动，磁场的波动又会产生继发性电流。作用于脑皮质细胞。刺激分为单脉冲磁刺激(sTMS)双脉冲(pTMS)以及重复TMS(rTMS)sTMS通常用来获取运动诱发电位，pTMS主要用来研究大脑皮质的兴奋性，而rTMS主要用来进行神经科相关疾病的治疗。经颅磁刺激治疗癫痫使用的是重复脉冲。

　　治疗原理：脑内产生的感应电流可以影响神经细胞的功能。当rTMS在头外某一特定部位给予重复刺激时，由于电磁转换瞬间性特点，出现继发性感应电流的频率等同于次级线圈的磁场变换频率。高频刺激(3-5HZ)时，可以提高大脑皮质兴奋性，而低频率的刺激(1HZ0可以降低大脑皮质兴奋性。不同频率的刺激作用于脑皮质，不是直接作用于神经元，而是作用于突触，引以轴突的重塑，具体可能是作用于细胞膜引起电位的变化，同时产生生物学效应例如可以引起多种神经递质的释放，起到兴奋或抑制作用。这是治疗癫痫以及帕金森病的理论基础。治疗癫痫就是给予低频刺激。有报道指出皮层产生的感应电流对早期的基因表达科产生影响 引起皮质较广泛的c-fos基因表达增强，有更敏感的转录因子，CREB磷酸化形式表达增加。也可对脑血流产生影响。通过以上的作用，实现皮质功能的重塑，而且产生的生物学效应在刺激停止后仍持续一段时间。

　　TMS的安全性 TMS的副作用主要是听力下降，头痛，颈部疼痛等。往往是一过性的，最严重的后果是诱发癫痫发作。根据研究发现诱发的几率很低。但仍应按照1998年发布的TMS安全指南严格掌握其适应症与禁忌症。禁忌症：使用植入式电子装置的患者; 有颅内感染患者;有颅内血管金属支架植入者;生命特征不完整者、发热患者;有磁疗不良反应者;治疗时出现血压、心率、呼吸明显变化者;治疗部位开放性创口、感染者;严重的精神病患者;孕妇

　　目前重复经颅磁刺激已经证实治疗难治性癫痫的有效性。尤其对于脑皮质发育不良的癫痫患者明确有效。随着这一技术的进步，逐渐研发的H形线圈不仅能影响到头皮下2cm处的皮质，还可以有效刺激到深部脑区，最深可达头皮下6cm。因此注入癫痫灶位于内侧颞叶这类患者也许有望从TMS治疗中获益。

责任编辑：李小玲