青少年肌阵挛癫痫脑网络的研究进展

　　青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)是一种常见的好发于12～18岁人群的特发性全面性癫痫(idiopathicgeneralized epilepsy，IGE)，在癫痫人群中发病率为5%一11%，发作期典型的脑电图表现为双侧对称性欠规律的4～6 Hz弥漫性多棘慢波或棘慢复合波(spike slow-wave discharges，SWDs)。JME临床发作以双侧、单次或重复多次、无节律的肌阵挛抽动为特征，上肢明显，除肌阵挛发作外，通常还合并强直阵挛发作和不典型失神发作。其中90%的JME患者抗癫痫药物治疗有效，但是停药后通常会复发，多数患者需要终身治疗。

　　SWDs作为JME的特征性脑电图征象，其发生机制迄今尚不明确。近年来，基于人类功能影像学的研究提示，SWDs可能选择性地累及脑内特异结构，形成结构和功能相互连接的癫痫活动的核心网络，对癫痫发作的演变起着重要作用。因此，我们对JME的SWDs产生机制的脑网络研究进行综述。

　　一、JME脑结构及结构脑网络研究现状

　　(一)基于体素的形态学分析(voxe]一based morphometry，VBM)和弥散张量成像(diffusion tenser imaging，DTI)的脑结构研究

　　JME作为IGE中的一类，常规的神经影像学检查通常不会在大脑内发现与癫痫相关的形态学改变。随着新兴成像方式(如DTI)及数据处理方法(如VBM)的出现，更多的研究开始关注于JME患者大脑细微结构的改变。Tae等用VBM发现在JME患者的额叶存在皮质厚度降低。有学者在新诊断的JME患者中也发现额叶和丘脑的灰质体积减小，这说明灰质结构的改变可能更早于肌阵挛发作。随后，在JME患者不同的脑区也发现了灰质体积的改变，如前额叶、扣带、丘脑、脑岛以及枕叶等部位。最近，Saini等证实了JME患者丘脑病变的存在，并运用容量和形状分析技术揭示了丘脑灰质病理性萎缩的改变。Alhusaini等发现JME患者在前额和中央额叶局部区域内皮质厚度增加与明显的丘脑体积减少同时存在。这些研究结果证实JME患者的额叶与丘脑的皮质异常可能与区域脑灰质厚度的改变有关，推测JME皮质一丘脑结构异常为其可能的发生机制。DTI扫描能够提供大脑内的水分子弥散参数[各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和平均弥散率(mean diffusivity，MD)]，不仅能够反映脑灰质结构的特征，也能够根据水分子的弥散重建出脑白质结构。最近的研究也发现，在IGE患者的丘脑、部分基底神经核团、前扣带、前额叶及内囊等脑区弥散参数发生改变，提示这些异常结构参与了癫痫发作并影响认知行为学异常。目前在JME患者中，发现辅助运动区、额叶、后扣带回、胼胝体和基底节等脑区FA的改变，或者双侧内囊前肢FA显著降低;由于内囊前肢主要是汇集额叶到丘脑的联系纤维，推测这可能反映了额叶一丘脑联系纤维的白质集成性改变。尽管目前在脑结构研究上的结果不尽一致，但是基于形态学和弥散参数的结果提示额叶的改变可能在JME中起到了非常重要的作用。

　　(二)基于VBM和DTI的结构脑网络研究

　　基于人群形态学特征构建脑结构网络的方法，是在受试者的磁共振结构像上，计算不同脑区的形态学指标(大脑的灰质密度、灰质体积、皮质厚度和皮质表面积等)在健康人群上的关联性并作为结构脑网络节点间连接的边，并以不同的脑区为节点，从而构建一组人群基于形态学的结构网络。Bernhardt等在癫痫患者中应用该方法，发现颞叶癫痫患者的结构网络小世界特征发生改变。最近，Bernhardt等发现IGE患者的额一中央一顶区的皮质厚度变薄与丘脑的萎缩显著相关，并推测这可能反映了SWDs导致皮质一丘脑网络的重构。

　　目前，DTI纤维束追踪技术是另一种应用于构建脑结构网络的新方法，以探讨健康人群和神经精神疾病患者的脑网络特征。Vulliemoz等在研究JME中发现，从辅助运动区(supplementary motor area，SMA)追踪的纤维结构连接显著减少，并且该结构连接上的弥散参数也存在变化(FA值减少、MD值增加)，但是这些变化并没有在额叶癫痫患者中发现。Vollmar等发现JME患者内侧额叶的结构连接发生改变，前额叶的认知皮质与运动皮质之间的结构连接增加，而额叶与额极之间的连接减少，推测内侧额叶结构连接的改变可能为JME发作的解剖基础。最近，Kim等也证实JME患者内侧额叶结构连接发生改变，并发现丘脑与内侧额叶皮质及楔前叶/后扣带皮质之间的结构连接减少。这些研究表明，额叶区域结构脑网络异常在JME发病机制中有重要作用，目前结构脑网络研究尚未深入，如额叶特定区域(如SMA、内侧前额叶等)所涉及的白质纤维束是否异常等问题有待于进一步深人研究。

　　二、JME脑功能网络研究现状

　　目前研究人类脑功能网络连接的主要手段包括时间分辨率高的脑电图或脑磁图(magnetoencephalogram)以及空间分辨率高的功能磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)技术。Stefan等用脑磁图/脑电图对IGE进行研究时发现，JME和肌阵挛失神癫痫在脑岛、丘脑和额叶的中央和运动前区神经元活动增强，推测肌阵挛可能累及到丘脑一岛叶一运动区网络。Holmes等口引用256导脑电图研究JME发现，SWDs播散过程可能涉及1个局限的额一颞叶皮质一丘脑网络。基于fMRl分析癫痫脑功能网络主要采用两种方式，即直接利用脑区间BOLD(blood oxygenationleveldependent)信号的相互作用研究癫痫的静息态脑网络，以及采用同步脑电图联合功能磁共振技术(EEG—fMRI)研究癫痫活动相应的脑功能网络。

　　(一)基于静息态fMRI的脑网络研究

　　利用静息态fMRI的研究发现，低频BOLD信号震荡在空间分离的脑区间存在高相关度，具有明显的网络行为。近年来，数个稳健静息态脑功能网络被发现，如视觉网络、听觉网络、注意网络、记忆网络、“默认模式”网络(default modenetwork，DMN)等。这些研究证实静息状态的大脑不是“空载”，而是存在大量不同的自发活动，而且这些自发活动在多个脑区之间存在着高度相关。目前，已有大量研究证实在神经精神疾病中，静息态脑网络存在异常。而在JME中，神经心理学评估已经发现与额叶相关的认知功能损害，如记忆、语言和执行功能损害等。Vollmar等发现JME患者在执行工作记忆任务时，运动系统还存在增高的功能连接性，并推测辅助运动区可能在联系认知网络和运动系统间起到了重要作用。利用静息态fMRI技术，在IGE中已经发现全脑网络连接异常，结构一功能间失耦合现象。最近，Kay等刊在包括JME的IGE大样本研究中发现静息态DMN连接降低，其中难治性癫痫的DMN连接降低更为明显。迄今，少有文献用静息态fMRI来专门研究JME脑网络，特别是认知、执行、运动等脑网络。目前需进一步通过在静息态fMRI明确其相应功能网络是否存在异常，这些潜在的改变是否与癫痫活动、病程有关，并进一步探讨需要进行治疗干预的目标网络，从而改善认知等功能的异常。

　　(二)基于EEG—fMRI的脑网络研究

　　EEG-fMRI充分融合了脑电图对癫痫活动检测的敏感度及其自身的高时间分辨率和伽RI对脑代谢的敏感度及其自身的高空间分辨率的优势，通过测定BOLD信号变化来了解癫痫放电时伴有的潜在神经元活动，为研究人类癫痫的定位和发病机制开辟了一条新的无创途径。针对部分性癫痫，EEG—fMRI有助于了解病灶区对癫痫活动起源的意义，确定手术区域。但是，包括JME、失神发作、强直阵挛发作的IGE，被认为没有明确的病灶与癫痫相关，可能用癫痫活动的核心网络异常能够更好地描述SWDs的发生播散机制。最近，有研究小组在应用EEG-fMRI研究SWDs导致的脑代谢变化中，发现丘脑、尾状核、“默认模式”(default mode)区域(内侧额叶、后扣带回等)与发作问期SWDs相关。各个脑区之间的SWDs相关BOLD信号还存在先后变化;并且BOLD信号在癫痫发作前、发作期和发作后也呈动态变化旧9|;这些结果反映了与SWDs起源、播散有关的脑区及其之间存在某种模式的相互关联，为进一步利用EEG—fMRI从脑网络的角度深入研究SWDs的产生机制提供了可能。BOLD信号个体化差异的影响因素较多，推测可能与IGE不同亚型(如JME、失神癫痫)、SWDs的特征(形态、分布和持续时间)、是否使用抗癫痫药物等相关。在对具有眼睑肌阵挛失神发作患者的EEG—fMRI进行初步研究后发现，SWDs引起丘脑激活信号可能与自身放电相关;SWDs引起的负激活区域位于额前部、顶叶后部皮质及扣带后回，与基线水平的脑功能“默认模式”相关。

　　由于同步EEG—fMRI技术可以判定患者在fMRI数据采集期间是否存在癫痫活动(发作期和发作间期的SWDs)，因此，该技术也被应用于癫痫的脑网络研究中。目前，已有学者通过研究发现发作间期的癫痫放电会影响fMRI检测到的功能连接。通过同步的脑电图检测，能判定无癫痫放电的“纯”静息态fMRI数据，从而获得未受到癫痫活动影响的脑网络改变。Moeller等在IGE中分别对SWDs引起BOLD活动的脑区进行全脑功能连接分析，发现在同步脑电图未检测到癫痫活动的“纯”静息态中，这些区域的全脑功能连接没有改变，该结果支持SWDs突发性的特征，并暗示这些结构主要受到SWDs的瞬时影响，而与癫痫的其他特征无关。目前的研究主要是建立在混合几种亚型的IGE上，针对JME进行的专门研究较少。因此，有必要迸一步运用EEG—fMRI对JME特异的脑网络进行研究，并探索SWDs核心网路间是否存在特异的功能连接。

　　(三)脑功能因果网络研究

　　Granger因果和动态因果模型(dynamic causal modelling，DCM)的有效连接分析，也被广泛地应用于描述BOLD信号闯的有向信息传递。脑功能因果网络是在功能网络的基础上，进一步探索不同脑区之间功能驱动关系的网络。在癫痫活动的核心网络中，各个脑区间存在癫痫放电的播散过程，其中可能存在起源和影响区的分别。在一组包括JME和失神发作患者的研究中，Vaudano等应用DCM发现楔前叶对SWDs在皮质一丘脑网络中的播散起到了重要的触发作用。最近，Lee等应用DCM发现，在JME中SWDs启动和持续的网络涉及额叶、楔前叶和丘脑，而且楔前叶是起始尖波和慢波出现次数最多的区域。目前，有效连接分析在JME研究中尚处于起步阶段，尚存在许多问题需要解决，如JME核心网络内脑区间的信号传播方向、核心网络与其他静息态脑网络之间的有向连接等。

　　三、小结与展望

　　高敏感度的神经影像学技术为认识JME结构和功能异常提供了定量和定性检测的方法，目前相关研究表明多种发病机制参与JME中SWDs的启动与播散，尤其以脑网络机制学说为研究热点。然而，VBM只能在群体问进行比较，不能做个体研究。而DTI不能判定白质纤维束的传出与传人，结构和功能脑网络的改变也需进一步探讨，两者之问的因果关系有待大规模临床试验进行探索。今后将运用EEG—fMRI、高分辨结构MRI和DTI等多种神经影像学方法，综合分析JME中SWDs的核心网络及其内部的有效连接，描绘JME静息脑网络的结构和功能连接模式，集成结构和功能网络，探讨核心网络与额叶功能相关网络间的关系，以进一步揭示JME全面性癫痫活动的发生播散机制及其与额叶结构和功能改变之间的关系，为JME的临床诊断和治疗提供神经影像学依据。

责任编辑：李小玲