神经学研究：儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的遗

　　神经学研究：儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的遗传学

　　儿童良性癫疴伴中央颞区棘波(benign partial epilepsy of childhood with centro—temporal spikes，BECT)，又称为良性rolandic癫痫，是儿童最常见的原发性部分性癫痫，15岁以下小儿的年发病率为7/10万一21/10万，约占儿童癫痫的15%一24%，具有特征性的临床表现和脑电图改变。迄今为止病因不明，但有关BECT的遗传学研究是学者们关注的热点。现就BECT的遗传学研究进展综述如下。

　　1、临床遗传学

　　BECT最初因其特征性的脑电图中央颞区棘波(centro—temporal spikes，CTS)放电而得名，并且CTS也成为此病的内源性表型。早在1964年Bray就发现CTS放电在BECT患儿家系中出现率较高。BECT的家族聚集性提示其有明显的遗传倾向，多项研究显示该病患者一级亲属中出现局灶性或广泛性脑电图异常的概率明显增多，从5%～59%不等，并且有多项同卵双生子共患BECT的报道，说明BECT存在局限性或广泛性皮层兴奋性增高的遗传基础，或受到非遗传基因决定的环境因素的影响。最新针对BECT先证者三代家系的研究表明，BECT为复杂的遗传性疾病，其亲属中最常见的癫疴发作为局灶性癫痫，特别是BECT、癫痫一失语谱系障碍。

　　1965年Bray和Wiser首次提出CTS以常染色体显性方式遗传并伴年龄依赖性外显，这一观点早期得到学者们的广泛认可，但近年有关BECT的遗传学研究结果却不支持上述观点。CTS虽然是BECT诊断的必要条件，但CTS也可以出现在一些复杂的癫痫综合征中，如获得性癫痫性失语综合征(Landau Kleffner syndrome，LKS)、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(epilepsy with continuous spike—and—wave during slow wave sleep，CSWS)。因此CTS的遗传学并不等同于BECT的遗传学。多项研究结果显示CTS携带者仅10%左右出现癫痫发作，其较低的外显率表明BECT已超出了传统遗传学的研究范畴，也说明该病不仅通过CTS这一脑电图特性进行遗传，还可能受多种遗传因素共同影响。

　　2、细胞遗传学研究

　　染色体研究则对揭示BECT遗传学机制至关重要，通过确定与本病相关的染色体缺失或移位，也将有助于确定候选基因。

　　1996年Vaughn等在有CTS放电且临床发作与BECT极为相似的3例女患儿中发现了相同的染色体lq43缺失，提示1号染色体长臂远端可能存在BECT的候选基因。近年来大量报道提示此染色体缺失表型广泛且多变，常可引起智力缺陷，颅面、心脏、生殖器及手足畸形，其中亦包括癫痫及胼胝体发育不全。1997年Burke等发现了7q11.23-q21.2缺失可引起类似BECT的临床发作和脑电图改变。2011年Torniero等报道了4例XYY患者脑电图中有CTS放电，并提出BECT可能与x染色体关系密切，虽然Y染色体决定着人类的性别，但是x染色体以其基因的承载量巨大，基因突变率高，且与神经发育紊乱相关，成为BECT遗传学研究的靶点。

　　3、分子遗传学研究

　　BECT分子遗传学研究的目的在于明确致病基因位点，进一步确定候选基因。目前BECT分子遗传学研究多采用同胞配对的方法，通过对BECT家系中CTS携带者的研究，检测其共享某标志基因的可能性。若随机频率超过50%，则本疾病的相关基因就可能存在于这个标志基因座内;若易患基因推测位点间的连锁优势对数分数值(LOD)>+3，则判定疾病与该位点相连锁。

　　1988年Musumeci等在研究中发现一半的脆性x综合征患儿存在癫痫，并表现出诸多与BECT相似的特征，提出脆性x位点可能与包括BECT在内的某些类型的部分性癫痫相关。此后Rees等针对6个BECT的家系进行了连锁分析，结果显示脆性x位点的LOD值为负值，提示BECT与脆性x位点不相关，但因脆性x综合征与1-氨基丁酸(gamma—aminobutyfic acid，GABA)-A受体介导的功能障碍有关，此障碍可以诱发癫痫，所以脆性x位点仍被认为是可能的候选基因位点。直至2007年Bail等通过对23个家系的研究发现BECT家系中CTS的分离率为0.48，性别比例相同，根据群体遗传学离散数据分析证实BECT符合常染色体显性遗传，可以排除常染色体隐性及x连锁遗传。

　　研究证实常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫与乙酰胆碱受体(Achr)d4亚基的基因缺陷有关，而该病与BECT同为特发性部分性癫痫，具有一定的相似性。早在上世纪Neubeauer等¨叫以8种烟碱样Achr受体作为候选基因对22个BECT患儿家系中的54例CTS携带者进行了分析，发现BECT与15q14连锁，相关率高达70%，提出BECT与Achr的胡亚基或与其紧密相邻的基因相关性最高，有研究证实15q14也与神经陛耳聋、青少年肌阵挛相关。2000年Pruna等针对意大利70个BECT家系的研究报道又否定了BECT与15q14的关联性，提示不同种族间BECT可能存在遗传异质性。

　　随着全基因组检测技术的广泛应用，鉴于BECT与15q14的相关性可重复性差，此前未曾就CTS进行全基因组连锁分析，Strug等对38个BECT家系进行了全基因组连锁分析，发现CTS与11pl3位点连锁(LOD值达到4.3)，且与蛋白延长因子4(elongator protein complex 4，ELP4)相关性最高。ELP4作为延长蛋白复合体的一部分，可以通过仪一微管蛋白乙酰化改变诸多蛋白质及细胞器的表达，对神经细胞的增殖、轴索的生长、神经元的迁移起着重要作用。当ELP4基因发生突变时，以上功能可出现部分缺失，使包括语言功能在内的神经网络功能暂时中断，并可导致神经系统兴奋、抑制环路失衡，上述机制可以解释CTS以及语言障碍、注意力不集中等轻微的生长发育障碍，而这些都在BECT患者中经常出现。ELP4基因的外显子10、11只存在于高等灵长类动物中，研究发现ELP4内含子9的变异率最高，作为经典的剪切部位，若其内插入假基因可使ELP4 mRNA的剪切片段发生变化，导致外显子10、11的变异，编码新的蛋白质，这些蛋白的功能及其在进化中的意义尚不清楚，因此针对这种非编码区域的分析、测序将有助于解释11p13位点癫痫易患性的分子机制。

　　良性家族性新生儿惊厥(benign familiar neonatflconvulsion，BFNC)是一种常染色体显性遗传年龄依赖性癫痫，现已明确BFNC的两个责任基因是位于20q13.3的EBNl及位于8q24的EBN2，当发生突变时其编码的KCNQ2和KCNQ3异常可导致BFNC的发生。1999年以来有学者先后报道了2例存在KC—NQ2突变的BFNC患儿，分别在2、3岁发展为BECT。2012年Ishii等¨刮又报道了1例非家族性新生儿惊厥的患者在5岁8个月时发展为BECT，亦存在KCNQ2突变，提示KCNQ2的突变可能与BECT的早发型相关，但早在1997年Neubauer等¨刊通过连锁分析证实CTS与EBNl、EBN2的LOD值为负值，提示二者不相关，并提出两种可能性：一是BFNC除EBNI、EBN2外还可能存在其他的责任基因，而这些责任基因可能与BECT相关;另一种可能是BECT家系中BFNC发生率高，而BFNC又恰恰是我们尚未认识的一种CTS的表现。

　　迄今为止，针对经典BECT的遗传学研究尚未发现明确的责任基因，因此有学者开始对有Rolandic发作且脑电图呈CTS放电的癫痫患者进行遗传学研究，以期为探索BECT的责任基因寻找更多的线索。

　　1995年，Scheffer等报道了一个澳大利亚家系三代中有9例常染色体显性遗传rolandic癫痫伴语言障碍(autosomal dominant rolandic epilepsy with speechdyspraxia，ADRESD)的患者，在此家系中癫痫发作、语言及认知障碍的发生可以预测，并提示基因组中三联码重复区域的异常延伸可能与ADRESD相关。Scheffer在其后续的报道中提出了BECT与ADRESD可能为同一个谱系疾病，其中也包括少见且严重的癫痫综合征如LKS及CSWS，并指出ADRESD的遗传学研究可能为BECT的遗传学研究提供重要线索。2006年Roll等报道了一个与AD-RESD相似的家系，对其中7例伴有语言和认知障碍的rolandic癫痫患者进行了全基因组连锁分析，发现Xq22中SRPX2基因存在N327S和Y72S突变。2008年Kugler等研究了三个家系中的22人，其中有12例至少有rolandic发作、语言障碍及认知缺陷之一表现，经连锁分析排除11p、15q、16p12和Xq22与上述表型相关。2010年Reutlinger等对3例有认知缺陷、多发畸形和rolandic发作的患者进行了比较基因组杂交分析，发现了16p13.2-p13.13的GRIN2A基因微缺失，该基因编码的蛋白是NMDA受体仅2亚基。为了检测16p13.2一p13.13的缺失在BECT的作用，他们还对63例(其中BECT 41例，假性Lennox综合征12例，CSWS 7例，LKS 3例)rolandic区起源的癫痫患者进行了定量PCR的检测，但未发现这些患者存在GR/N2A缺陷，故认为该基因的缺失与认知缺陷、多发畸形相关，而rolandic发作可能仅是该综合征的一个症状。

　　4、结语

　　BECT作为常见的癫痫综合征是一种神经发育障碍性疾病，遗传流行病学的研究证实，遗传因素在该病的发生中起重要的作用。多年来有关BECT的遗传学研究尚无定论，提示该病遗传学的复杂性。单基因的改变可有不能作为这一癫痫综合征的病因，它是多基因共同作用的结果。在发育过程中这些基因表达的细微变化，可能是导致癫痫产生的原因，因此研究者们需要采用更为精细的研究方法来探索BECT的病因和发病机制。

责任编辑：李小玲