难治性癫痫新靶点

　　癫痫是神经科的常见疾病，如患者接受规范的药物治疗，70% ～ 80% 患者预后良好，但仍有20% ～ 30% 的患者药物治疗效果不理想，癫痫发作得不到有效控制，这类癫痫称为药物难治性癫痫(Refractory epilepsy)。虽然难治性癫痫仅占所有癫痫患者的小部分，但是频繁严重的癫痫发作使患者的生活质量降低，同时死亡率显著增高。因此，难治性癫痫成为癫痫学界研究的重点和热点。近年来，难治性癫痫的定义、评估及治疗都取得了一定的进展。

 

　　新定义：强调正确选择和使用药物
 

　　由于以往难治性癫痫缺乏统一定义，因此阻碍了对该类疾病的研究进程。为此，国际抗癫痫联盟召集了命名小组对药物难治性癫痫进行定义，以方便临床工作和实验研究。
 

　　此定义既包含了被大家所熟识的传统定义内容，又增加了一些新的重要内容，包括：
 

　　(1)只有正确选择和使用抗癫痫药物，并且应用足够疗程，才能评价抗癫痫药的治疗效果。(2)治疗成功的标准为：1 年无发作或至少经过3 个发作周期仍无发作(无论发作周期的长短)。按此标准，如果患者发作较少，则需要经过较长时间的随访才能判定治疗是否成功。

 

　　新靶点：HMGB1-TLR4 信号通路有希望
 

　　在所有的癫痫患者中，最终有30% ～ 40% 的患者符合药物难治性癫痫的诊断，提示我们仍需积极探寻新的药物治疗靶点。
 

　　大多数抗癫痫药物是通过离子通道和突触传递机制发挥抗癫痫作用的。而越来越多的证据显示，炎症在癫痫的发病机制中发挥着重要作用。近年来，许多研究工作提示，在几种不同的癫痫和发作模型中，炎症细胞因子——白细胞介素1β(IL-1β)发挥了促惊厥作用。同时，Maroso 及其同事发现另外一个炎症信号通路参与了癫痫的发生。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是染色质的一种成分，由受损的细胞或处于应激状态的细胞所释放，通过Toll 样受体4(TLR4)发挥作用。在两种不同的癫痫小鼠模型中，HMGB1 均通过TLR4 途径来促使痫性发作的发生。在慢性癫痫小鼠模型和前颞叶切除术后的癫痫患者的海马组织中，均可发现HMGB1 和TLR4 两种分子的高表达。而在急、慢性癫痫小鼠模型中，应用HMGB1-TLR4 通路的拮抗剂可减少小鼠的癫痫发作频率。因此推测，与IL-1β 通路相似，HMGB1-TLR4 信号通路有望成为癫痫治疗的新靶点。

 

　　药物敏感性监测新方法：经颅磁刺激和耐药基因监测
 

　　对药物难治性癫痫进行统一定义，是该疾病探索过程中的重要一步。而对于临床医生来说，斟酌该定义最重要的目的则是对不同的癫痫患者采用不同的治疗方法。
 

　　在临床工作中，人们逐渐认识到某些癫痫和癫痫综合征是药物难治性的， 如Lennox-Gastaut 综合征、颞叶内侧癫痫以及包括神经元异位在内的皮质发育不全性癫痫。因此，对于这些患者可以尽早放弃药物治疗，选择其他治疗方法，如外科手术，而不必等到第二种抗癫痫药物治疗失败。
 

　　Badawy 等学者在此方面做出了有益探索：他们以99 例新诊断的部分或全面性癫痫患者为研究对象，在抗癫痫药物治疗前后通过经颅磁刺激方法监测患者皮层兴奋性，如果某种抗癫痫药物不能使患者皮层兴奋性正常化，则可判定该类患者通常对此种药物治疗的反应性较差，此时应该考虑换用其他治疗方式。这一技术适用于不同的抗癫痫药物和癫痫综合征，通过这种技术来判断癫痫患者对药物治疗的敏感性是癫痫治疗领域很重要的进展。
 

　　此外，检测多药耐药基因的表达也可使临床医生在用药前了解难治性癫痫的存在，可以对这部分患者考虑采用其他治疗措施，而不是常规的药物治疗。

 

　　儿童失神发作：乙琥胺或是最佳选择
 

　　2010 年，Glauser 等学者对几种不同抗癫痫药物治疗儿童失神癫痫的效能进行了比较研究，并得出最新结果。该结果非常有助于内科医生在治疗儿童癫痫综合征时做出最佳选择。
 

　　这项随机、双盲研究以453 例新诊断的儿童失神癫痫患者为研究对象，比较了3 种常用的抗癫痫药物( 拉莫三嗪、丙戊酸及乙琥胺)的效能，这主要取决于此种抗癫痫药物有无不良反应以及在最大耐受剂量下的治疗效果。应用抗癫痫药物后无复发被定为终点目标。
 

　　结果显示， 经丙戊酸或乙琥胺治疗后， 患者无复发率并无差别( 分别为58% 和53%)，二者均比拉莫三嗪组(29%) 要高。与乙琥胺、拉莫三嗪相比，丙戊酸对患者认知力、注意力的影响更大。
 

　　研究人员由此得出结论：无论是从耐受性、还是从效能角度考虑，乙琥胺均为治疗失神发作的最佳选择。他们指出，拉莫三嗪的效能要比预期值低，这可能是由于以往的数据是由开放性研究中得出的，因此作者强调了随机、双盲研究的优点。希望在不远的将来，研究人员能对其他抗癫痫药物和其他癫痫类型进行类似的研究。

 

　　争议：抗癫痫药是否增加自杀风险
 

　　在难治性癫痫患者的治疗中，除了预防再发作，对并发症的评估和治疗也是其中一个重要方面。
 

　　2008 年，美国食品药品监督管理局(FDA)发出警告：抗癫痫药物可能会增加自杀风险，这一警告受到了众多癫痫患者和内科医师的关注。同时，也传来了对这一警告批评的声音：FDA 的meta 分析没有区别对待每一种抗癫痫药物，而是把所有抗癫痫药物混为一谈。
 

　　Andersohn 及其研究小组在英国总临床数据库基础上，着手对600 万患者抗癫痫药物治疗的癫痫患者展开研究。他们发现，患者只有高剂量应用某些有情绪不良副作用的药物(如左乙拉西坦、氨己烯酸、替加宾及托吡酯)才会增加自杀的风险。与未服用抗癫痫药物的患者以及服用低风险药物的患者(如拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林及奥卡西平)相比，服用这些药物患者的自杀风险要高出3 倍。事实上，此研究也有其局限性，如服用某些药物的癫痫患者病例数较少、对癫痫的诊断缺乏验证等。然而，这方面的研究毕竟迈出了可喜的一步。


 

　　结语
 

　　近年来，难治性癫痫的理论研究取得了一定进展，促进了临床对难治性癫痫的深入研究，并提高了诊断的准确性。但难治性癫痫的治疗仍是目前临床上并未完全解决的问题，许多有关难治性癫痫的治疗措施仍在探索中。

责任编辑：李小玲